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Dopo il secondo anno ad Hogwarts, Harry Potter (Daniel Radcliffe) è tornato a trascorrere le vacanze estive dai Dursley. Un giorno viene a trovarli la sorella di zio Vernon, Marge, che odiando Harry quanto i Dursley, lo umilia ripetutamente finché egli, perdendo la calma, la gonfia accidentalmente con la magia e scappa di casa. Dopo gli si avvicina un grosso cane nero, che sembra volerlo attaccare, quando compare un autobus molto particolare, il Nottetempo, un mezzo di trasporto gratuito ed invisibile ai Babbani che soccorre, durante la notte, i maghi in difficoltà, che lo porta al Paiolo Magico dove incontra il Ministro Caramell, che lo rassicura sul fatto che non verrà punito per aver gonfiato la zia, i suoi due migliori amici, Ron ed Hermione, la famiglia Weasley ed in particolare Arthur Weasley (Mark Williams), che lo avverte del pericoloso Sirius Black (Gary Oldman), seguace di Voldemort ed evaso da Azkaban per uccidere Harry.
Pronti per il nuovo anno, Harry, Ron e Hermione salgono sull'Espresso per Hogwarts e trovano posto in uno scompartimento già occupato dal professor R. J. Lupin che intanto stava dormendo. Durante il tragitto però il treno si ferma e una fluttuante e misteriosa figura incappucciata entra nello scompartimento di Harry che poco dopo sviene. Al suo risveglio Lupin gli spiega che quell'essere era un Dissennatore in cerca di Black. Giunti al castello sono molte le novità, prime fra tutte le nomine di Lupin a insegnante di Difesa contro le Arti Oscure e di Hagrid a insegnante titolare di Cura delle Creature Magiche. Inoltre, a causa di Sirius Black, la scuola viene messa sotto sorveglianza dai Dissennatori per ordine di Caramell.
A differenza di Harry e Ron, che tra le materie facoltative seguono solo Cura delle Creature Magiche e Divinazione, insegnata da Sibilla Cooman (Emma Thompson), Hermione sceglie paradossalmente di frequentare tutte le materie a scelta nonostante alcune di queste abbiano gli stessi orari. Nella prima lezione di Divinazione sulle foglie di tè la Cooman, sconvolta, si accorge che nella tazza di Harry è simbolicamente raffigurato il Gramo, considerato presagio di morte, mentre in una lezione di Hagrid, Harry ha l'occasione di cavalcare Fierobecco, un ippogrifo che poco dopo ferisce Draco Malfoy (Tom Felton), avvicinatoglisi incautamente. Malgrado la ferita non sia grave, Fierobecco viene condannato a morte da Caramell su pressione di Lucius Malfoy.
In una sua lezione, Lupin impedisce ad Harry di affrontare un Molliccio che si era trasformato in un Dissennatore mentre ,dopo una visita ad Hogsmeade, a cui Harry non può partecipare perché non ha il permesso firmato dagli zii, si scopre che Black è entrato nel castello ed ha aggredito il ritratto della Signora Grassa (Dawn French) senza lasciare però traccia di sé. Intanto Lupin è costretto ad assentarsi per motivi di salute venendo sostituito da Piton, mentre Harry sviene un'altra volta a causa dei Dissennatori durante una partita di Quidditch. In seguito Harry riceve in dono dai gemelli Weasley la Mappa del Malandrino, singolare artefatto con cui monitorare in tempo reale gli abitanti ed i luoghi di Hogwarts, e con la quale riesce ad andare ad Hogsmeade dove, spiando la McGranitt e Caramell con il Mantello dell'Invisibilità, scopre che Black è in realtá il suo padrino e che 12 anni prima aveva tradito i suoi genitori per consegnarli a Voldemort uccidendo barbaramente inoltre il suo amico Peter Minus (Timothy Spall), del quale fu trovato solo un dito. Nel frattempo Lupin dà delle lezioni anti-Dissennatore ad Harry nelle quali gli insegna ad usare l'Incanto Patronus. Una notte Harry vede, attraverso la Mappa del Malandrino, che Peter Minus, che dovrebbe essere morto, si aggira per il castello e, dopo averlo cercato invano per i corridoi, incontra Lupin che gli requisisce la Mappa rimanendo poi turbato quando Harry gli dice ciò che aveva visto su di essa.
Intanto Ron perde il suo topo Crosta e incolpa il gatto di Hermione, Grattastinchi, di averlo mangiato. Dopo una lezione di Divinazione nella quale Hermione aveva litigato con la Cooman, Harry assiste ad una affidabile profezia della professoressa riguardo Voldemort. Harry, Ron ed Hermione si recano poi a casa di Hagrid per confortarlo, visto che quella stessa sera sarà giustiziato Fierobecco. Hagrid, che aveva ritrovato Crosta, consegna il topo a Ron, poi, all'arrivo del boia, di Silente e di Caramell, i tre ragazzi vanno via. Poco dopo Crosta morde la mano di Ron e fugge, e mentre il ragazzo cerca di riprenderlo all'improvviso appare il Gramo, lo stesso che Harry aveva visto a Little Whinging, che rapisce Ron e Crosta e scappa attraverso un passaggio sotto il Platano Picchiatore seguito da Harry e Hermione. Il passaggio conduce alla Stamberga Strillante ad Hogsmeade, e qui i tre amici scoprono che il Gramo è in realtà l'animagus Sirius Black, raggiunto poco dopo da Lupin che si dimostra subito suo alleato, ma proprio mentre sta per svelare i suoi piani, giunge anche Piton che lo disarma per riportarlo al castello e riconsegnarlo ai Dissennatori. Piton tuttavia viene "schiantato" da Harry che vuole ascoltare le ragioni di Lupin, il quale gli rivela che in realtà Black non ha mai tradito i suoi genitori e che è stato ingiustamente arrestato per i crimini commessi da un altro, l'animagus Peter Minus, trasformatosi poi nel topo Crosta, il quale per farsi credere morto si era tagliato un dito. Più tardi, quella notte, spunta la luna piena e Lupin, che è un lupo mannaro, si trasforma e non riconoscendo più i suoi amici aggredisce Sirius che cade giù per una rupe raggiunto da Harry che però non riesce a salvarlo dall'arrivo dei Dissennatori, ma proprio mentre questi gli stanno risucchiando l'anima vengono allontanati da un Patronus evocato da un uomo sconosciuto lì presente che Harry crede essere suo padre James. Minus approfittandone scappa e Sirius, che a causa della fuga di Minus non può essere discolpato, viene imprigionato in attesa del bacio dei Dissennatori.
Quando tutto sembra perduto l'onnisciente Silente suggerisce ad Hermione di usare il suo Giratempo; con questo particolare oggetto, che permette di viaggiare indietro nel tempo, Hermione era riuscita a frequentare contemporaneamente tutte le lezioni durante l'anno ed è con esso che lei ed Harry rivivono le ultime ore, riuscendo a liberare Fierobecco e, con il Patronus evocato da Harry, a salvare Sirius dallo sciame di Dissennatori. Così Sirius, latitante, vola via con Fierobecco, Lupin si dimette a causa della sua controversa natura, ed Harry festeggia la fine dell'anno con la nuova scopa Firebolt donatagli dal padrino Black.
Daniel Radcliffe nel ruolo di Harry Potter Rupert Grint nel ruolo di Ron Weasley Emma Watson nel ruolo di Hermione Granger David Thewlis nel ruolo di Remus Lupin Gary Oldman nel ruolo di Sirius Black Michael Gambon nel ruolo di Albus Silente Robbie Coltrane nel ruolo di Rubeus Hagrid Alan Rickman nel ruolo di Severus Piton Emma Thompson nel ruolo di Sibilla Cooman Maggie Smith nel ruolo di Minerva McGranitt Tom Felton nel ruolo di Draco Malfoy Timothy Spall nel ruolo di Peter Minus Robert Hardy nel ruolo di Cornelius Caramell James Phelps nel ruolo di Fred Weasley Oliver Phelps nel ruolo di George Weasley Mark Williams nel ruolo di Arthur Weasley Julie Walters nel ruolo di Molly Weasley Jamie Waylett nel ruolo di Vincent Tiger Joshua Herdman nel ruolo di Gregory Goyle Matthew Lewis nel ruolo di Neville Paciock Richard Griffiths nel ruolo di Vernon Dursley Fiona Shaw nel ruolo di Petunia Evans Harry Melling nel ruolo di Dudley Dursley Pam Ferris nel ruolo di Marge Dursley Bonnie Wright nel ruolo di Ginny Weasley Chris Rankin nel ruolo di Percy Weasley Devon Murray nel ruolo di Seamus Finnigan Warwick Davis nel ruolo di Filius Vitious David Bradley nel ruolo di Argus Gazza Julie Christie nel ruolo di Madama Rosmerta Lee Ingleby nel ruolo di Stan Picchetto Dawn French nel ruolo di Signora Grassa Jimmy Gardner nel ruolo di Ernie, autista del Nottetempo Lenny Henry nel ruolo di Testolina, assistente di Ernie Edward Randell nel ruolo di Justin Finch Fletchey Adrian Rawlins nel ruolo di James Potter Jennifer Smith nel ruolo di Lavender Brown Paul Whitehouse nel ruolo di Sir Cadogan
J. K. Rowling